昆明動物所等發現KHDC3L突變可導致復發性流產

昆明動物研究所 2019-10-15

  1014日,PLOS BiologyKHDC3L mutation causes recurrent pregnancy loss by inducing genomic instability of human early embryonic cells為題,在線發表了中國科學院昆明動物研究所鄭萍課題組的研究成果。該研究發現人類KHDC3L基因的突變可導致女性復發性流產,并以KHDC3L為范例,提示了復發性流產的一類新致病基因。 

  維持基因組穩定是細胞的基本功能,這對早期胚胎發育的奠基石細胞尤為重要,基因組不穩定可導致胚胎發育異常甚至失敗。鄭萍課題組以胚胎干細胞為模型,研究早期發育階段的多能細胞如何維持基因組穩定性從而保障胚胎正常發育。前期,該課題組在小鼠胚胎干細胞中鑒定了一個重要調控蛋白FiliaFilia缺失使胚胎干細胞產生嚴重的基因組不穩定性,并可導致著床后胚胎發育失敗(Cell stem cell 2015, 16: 684-698; Cell Research 2018, 28:69-89)。人類早期胚胎多能細胞表達小鼠Filia的同源蛋白KHDC3L,但其氨基酸序列保守性低,功能也不清楚。鄭萍課題組通過與醫院合作,收集了29例不明原因的復發性流產病人以及205例健康女性血樣,對KHDC3L進行測序,篩選到病人特異性的兩個片段缺失突變。利用人胚胎干細胞研究體系,詳細闡述了KHDC3L維持早期胚胎基因組穩定性的功能和突變致病機制,并尋找到兩個關鍵的磷酸化功能調控位點,可作為臨床診斷復發性流產遺傳病因的靶點。 

  鄭萍課題組的張偉道和陳忠良為文章的共同第一作者,研究員鄭萍為文章的通訊作者。該研究獲得了昆明動物所姚永剛課題組,昆明醫科大學附屬延安醫院婦產科及云南省人口和計劃生育科學技術研究所的合作支持。由國家重點開發計劃(2017YFC1001100)、國家自然科學基金(31930027; 31571525)以及遺傳資源與進化國家重點實驗室開放課題(GREKF19-16)資助完成。

  文章鏈接:https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000468 

  

   

  Fig. 1. KHDC3L is mutated in patients with recurrent pregnancy loss (RPL). (A) Sanger sequencing identified D11 (NM_001017361, c.448-480del33) and D23 (NM_001017361, c.448_516del69) heterozygous deletions of KHDC3L in two unrelated patients. (B) PCR amplification confirmed the heterozygous mutations of KHDC3L in two patients. (C) Alignment of protein sequences of WT KHDC3L and two mutants (D11 and D23) identified in two unrelated patients with RPL. 

  

    

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